Les primeres obres d' aquesta construcció modernista, de l' arquitecte Lluís Domènech i Montaner i del seu fill Pere Domènech i Roure, es varen efectuar entre els anys 1902 i 1911. Durant aquests anys es construí el pavelló central, dos pavellons de reconeixement, el pavelló de cirurgia i sis pavellons més destinats a infermeria.

Les obres es van aturar com a conseqüència de problemes econòmics. Un cop se superaren aquests problemes, les obres es van reprendre l' any 1911 i van durar fins el 1930. Durant aquest temps es van construir quatre pavellons més d' infermeria, el pavelló central per a comunitats religioses, les cuines, la farmàcia i d' altres dependències auxiliars. Al costat del pavelló de cuines, s' ha tornat a reconstruir la façana de l' església de Santa Marta (segle XVIII), que dóna al carrer Sant Antoni Maria Claret.

A partir de l'any 1930, l' Hospital de Sant Pau ja estava funcionant perfectament, encara que, posteriorment, es van annexionar altres instal·lacions com el pavelló de tuberculosis (1936) i la seu de la prestigiosa Fundació Puigvert (1961).

Una de les restauracions efectuades a l' hospital, concretament la del pavelló de la Mercè, va guanyar, l' any 1980, el premi FAD de restauració. Poques ciutats al món disposen d'hospitals tan ben preparats i que alhora formin part d'un conjunt arquitectònic de primer ordre